América do Sul, século XVIII. Depois da morte de um missionário jesuíta no interior da selva, o Padre Gabriel (Jeremy Irons) tenta entrar em contacto com a tribo responsável.

O mercenário traficante de escravos Mendoza (Robert De Niro) também encontrou um filão nesta região inexplorada. Um homem desprovido de compaixão, não hesita em matar o irmão Felipe quando descobre que é para este que vai o amor da jovem Carlota.

Gabriel convence-o a procurar refúgio espiritual na missão. Anos mais tarde, um novo tratado é assinado, e um representante da igreja chega para decidir o destino da missão, agora governada por Gabriel e Mendoza. Mas as tropas encarregadas de a destruir já vão a caminho. Mendoza e Gabriel enfrentam um terrível dilema: obedecer à ordem Papal e abandonar a missão, ou ficar e defender os índios. Gabriel opta pela salvação, mas Mendoza luta ferozmente contra os espanhóis, ao lado dos índios que outrora explorara