A História é maior que a própria vida - a muito mais engraçada - nesta monumental sequela ainda melhor e mais divertida que a comédia original.

Ben Stiller lidera um elenco de estrelas (incluindo Amy Adams, Owen Wilson, Hank Azaria e Robin Williams) como Larry Daley, um antigo segurança nocturno do Museu de História Natural, onde as peças em exibição ganham vida quando a noite cai. Mas agora, os amigos nocturnos de Larry, estão a ser levados para os arquivos da Instituição Smithsonian, e pedem a sua intervenção para uma louca e hilariante batalha contra um malévolo Faraó Egípcio que planeia tomar o comando do museu... e do mundo!