Sob o pano de fundo da pitoresca paisagem do Delta do Mississipi nos anos 40, Amigas de Infância segue a amizade de duas jovens, de raças diferentes, e a sua luta por um sentido nas suas vidas numa época de injustiça social e em ambiente de guerra mundial.

Quando Virgínia Wilder (Frances Fisher) descobre um maço de cartas escritas há mais de meio-século, ela reabre a vida de Emily Hodge (Laurel Holloman), uma jovem residente em Hamilton, Mississipi, durante a 2ª Guerra Mundial. Numa altura em que o lugar da mulher era em casa, Emily aventura-se e apaixona-se por um jovem soldado, ficando grávida sem, no entanto, ter casado com ele.

Com o apoio da sua melhor amiga Wilma Watson (Elise Neal) e o seu companheiro Will Bacon (Mark Webber), Emily mantém as suas convicções num lar dominado pelas regras conservadoras do seu pai (Gary Cole), obtendo uma aliada incondicional na sua mãe (Tess Harper).

Com a reprovação da sociedade, Emily segue o seu coração para ultrapassar o preconceito da sua época.