Estranhos em Casa é uma comédia dramática, escrita e realizada pelo premiado dramaturgo Adam Rapp, retratando a turbulenta reunião de uma filha com o pai de que há muito estava afastada.

Reese Holden (Zooey Deschanel), uma actriz de teatro na casa dos vinte anos, viu serem-lhe prometidos 100.000 dólares pela publicação das cartas de amor que o seu lendário mas isolado pai, o romancista Don Holden (Ed Harris), escrevera à sua igualmente venerada e falecida esposa, Mary, também aclamada escritora e mãe de Reese.

Em busca dessas cartas, Reese viaja de Nova Iorque para a sua terra natal no Michigan, onde encontra o pai em flagrante indiferença em relação à sua saúde e vivendo com dois outros jovens inquilinos: uma antiga estudante universitária, Shelly (Amelia Warner) e um aspirante a músico, Corbit (Will Ferrell).

Apesar de não ser nenhuma "santa", Reese não aprova de imediato esta nova "família" que o pai arranjou. Só com o tempo, começa a apreciar os seus novos e improváveis familiares. À medida que vários segredos vão sendo revelados, Reese reconcilia-se com o pai, com o seu passado e com as expectativas de ambos para o futuro.