Depois de escapar do hospital psiquiátrico em O Silêncio dos Inocentes, o Dr. Lecter refugia-se em Florença, onde passa a fazer parte da junta de conservadores do Palazzo Vecchio.

Hannibal aprendeu a controlar os seus instintos canibais, mas é descoberto pelo inspector Rinaldo Pazzi (Giancarlo Giannini), que o entrega a Mason Verger, um antigo paciente e ao mesmo tempo vítima do Dr. Lecter. Mason quer vingar-se e para fazer com que Lecter saia do seu esconderijo recorre ao seu único ponto fraco: Clarice Starling (Julianne Moore)...