Peter Parker (Tobey Maguire) tem finalmente a mulher dos seus sonhos, Mary Jane (Kirsten Dunst), e a cidade de Nova Iorque está ao rubro com o Homem Aranha! Mas quando uma estranha simbiose alienigena transforma o fato de o Homem-Aranha num negro intenso, os seus demónios mais sombrios ganham vida mudando também a sua personalidade. A batalha da sua vida será contra os vilões mais letais de sempre - Sandman (Thomas Haden Church), Venom (Topher Grace) e o novo Goblin (James Franco) - além da sua luta interior.