África do Sul, 1968. O regime brutal do apartheid impera e Nelson Mandela é encarcerado em Robben Island, a famosa ilha-prisão. James Gregory (Joseph Fiennes) é um guarda prisional, afrikaaner típico, racista, que, tendo crescido numa quinta em Transkei, desde muito novo aprendeu o falar xhosa. É, pois, a pessoa ideal para censurar as cartas recebidas e enviadas pelos prisioneiros e vigiar Mandela (Dennis Haysbert). Mas o convívio diário com Mandela altera a forma de Gregory pensar, para quem a luta por uma África do Sul livre começa a deixar de ser uma ideia absurda - ainda que os colegas e a sua mulher (Diane Kruger) o tentem convencer do contrário.

Baseado nas memórias do guarda prisional de Nelson Mandela, MANDELA: MEU PRISIONEIRO, MEU AMIGO acompanha a improvável mas profunda relação de amizade que se estabeleceu entre os dois homens.