Wisegirls conta a história de uma empregada, que trabalha num restaurante que pertence á mafia. Ela testemunha um crime, e depressa se vê envolvida em todo o processo.

Já galardoada com um Oscar da Academia, Mira Sorvino, é Meg, uma ex-estudante de medicina que involuntariamente se vê envolvida com a Mafia devido a uma série de circunstâncias que escapam ao seu controlo, acabando por ir trabalhar como empregada de mesa para um restaurante italiano frequentado por "espertalhões" da Mafia e que serve de fachada para uma rede de tráfico de droga.

Lutando para refazer a sua vida, Meg faz amizade com duas colegas de serviço Raychel (Mariah Carey) e Kate (Melora Walters).

Juntas, as três raparigas tentam sobreviver num mundo de crime, dominado por homens, no qual se vêem envolvidas para fazerem com que os seus sonhos se tornem realidade.