Passado no Texas, dos nossos dias, a acção de Pela Mão do Senhor centra-se na perseguição do FBI a um "serial killer" que se auto-denomina "Mãos de Deus".

Fenton Meeks (McConaughey), um jovem que procura o responsável da investigação e reclama saber a identidade do assassino. Segundo este jovem o serial killer é o seu irmão mais novo, Adam.

Ao estilo de Os Suspeito de Costume, Fenton depara-se com uma série de flashbacks, sobre como ele e o seu irmão mais novo, estes cresceram num excelente ambiente familiar, apoiados no seu pai viúvo (Paxton).

Tudo se altera quando um dia o seu pai acorda crendo ter sido visitado por um anjo, que o encarregou da difícil missão de destruir os demónios que convivem como gente normal, mas que espalham a Mal por toda a Terra.

O pai de Fenton e Adam juraram embarcar nesta "divina" missão, apesar da recusa de Fenton e dos seus esforços para os demover.