De regresso a casa depois da Guerra Civil, os jovens pistoleiros Jesse James (Colin Farrell) e Cole Younger (Scott Cann) descobrem um novo inimigo, a corrupta Companhia de Caminho de Ferro, Rock Northern Railroad. Em breve Jesse, Cole e o seu sempre pronto grupo de rancheiros foras-da-lei, cavalgam em socorro dos habitantes sequestrados de Liberty, Missouri, numa emocionante guerra civil particular contra os barões do Caminho de Ferro. Pistoleiros Americanos é um western de acção e comédia, recheado com excitantes assaltos, perseguições de comboio a alta velocidade e muita utilização das famosas pistolas.