Sacanas sem Lei abre numa França sob ocupação alemã, onde Shosanna Dreyfus (Mélanie Laurent) assiste à execução da sua família por ordem do Coronel Nazi Hans Landa (Christoph Waltz).

Escapando por um triz, Shosanna instala-se em Paris onde adopta nova identidade como proprietária e gestora de um pequeno cinema.

Algures noutro ponto da Europa, o Tenente Aldo Raine (Brad Pitt) dirige um grupo de soldados judeus mobilizado para actos de retaliação. Conhecidos pelos seus inimigos como "Os Sacanas", o pelotão de Raine reúne-se à actriz alemã e agente secreta Bridget Von Hammersmark (Diane Kruger) numa missão que visa aniquilar os líderes do Terceiro Reich. Os destinos cruzam-se sob o tecto do cinematógrafo com Shosanna apostada em levar a cabo um plano de vingança por si inteiramente engendrado.