Roy (Woody Harelson - Cheers, aquele bar; Proposta Indecente, Larry Flynt) e Jessie (Emily Mortimer) são o casal americano perfeito que viaja de Pequim para Moscovo no lendário Expresso Transiberiano. Aí, travam conhecimento com Carlos (Eduardo Noriega) e Abby (Kate Mara), que não são quem aparentam ser. Inadvertidamente, Roy e Jessy são apanhados numa rede de tráfico de drogas e no centro de um assassinato, alvo de investigação dos detectives do ex-KGB, Grinko (Ben Kingsley - Gandhi, Uma Casa na Bruma) e Kolzak (Thomas Kretschmann - O Pianista, Submarino U571).